在生命起源的奧秘中，胚胎發(fā)育始終是深受關(guān)注的謎題之一。中胚層和內(nèi)胚層器官原基的精確定位及形成機制成了困擾學(xué)界百年的“世紀難題”。如今，這一僵局被中國科學(xué)家打破。18日，東南大學(xué)林承棋、羅卓娟、謝芃團隊在國際頂級期刊《細胞》在線發(fā)表研究成果，首次構(gòu)建覆蓋小鼠原腸運動后期至心臟等器官原基形成期的單細胞精度三維數(shù)字胚胎，在胚內(nèi)-胚外界面發(fā)現(xiàn)中內(nèi)胚層器官原基決定區(qū)（以下簡稱“PDZ”），揭示心臟、前腸等器官原基發(fā)育的獨特信號微環(huán)境。這項突破不僅填補了哺乳動物心臟早期發(fā)育理論空白，更為先天性心臟病等出生缺陷防治與再生醫(yī)學(xué)研究提供關(guān)鍵理論基礎(chǔ)。

“就像在混沌初開的細胞團中找到命運羅盤?！表椖恐饕撠?zé)人、東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授林承棋這樣比喻，早期胚胎看似簡單的細胞團里，藏著決定心臟、肺、肝臟等器官形成的“關(guān)鍵細胞”。而器官原基決定區(qū)就像一個精密的“信號處理器”，在胚內(nèi)高濃度信號抑制分子與胚外激活性配體分子的交界處，形成低信號活性“洼地”，通過整合無翅型相關(guān)整合位點、成纖維細胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等通路，將微環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為基因選擇性表達指令，驅(qū)動器官原基形成。

這項突破的背后，是一支跨學(xué)科團隊近六年的持續(xù)攻堅。“我們建構(gòu)了6個單細胞數(shù)字胚胎，每個胚胎細分為60個切片，累計解析數(shù)十萬個細胞的基因表達信息。這項工作的難度遠超想象，初期可用的生物信息學(xué)工具十分有限，為了追求更高精度，我們只能邊做邊開發(fā)?！闭撐牡谝蛔髡?、東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授謝芃介紹。譬如，為捕捉器官形成的動態(tài)過程，團隊在器官原基形成關(guān)鍵時期，對小鼠胚胎進行單細胞空間組學(xué)分析，像給每個細胞裝上“GPS定位”，記錄其基因表達特征與空間位置。

“這項研究的意義遠不止于基礎(chǔ)科學(xué)突破?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授羅卓娟表示，先天性心臟病是我國最為常見的出生缺陷類型。而PDZ區(qū)域的發(fā)現(xiàn)，為追溯心臟發(fā)育異常的起源提供了“時空坐標”——在胚胎器官發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，遺傳因素或環(huán)境因素對PDZ微環(huán)境的干擾，可能導(dǎo)致器官原基形成異常。

“就像找到了器官發(fā)育的‘隱秘鑰匙’?！绷_卓娟解釋，通過數(shù)字胚胎技術(shù)，科學(xué)家能精準定位決定中內(nèi)胚層器官命運的細胞群，進而研究基因突變或環(huán)境因素如何影響這一過程。

更深遠的影響在于對胚胎發(fā)育生物學(xué)的整體推動?！笆窡o前例”，業(yè)內(nèi)專家如是評價，強調(diào)研究的原創(chuàng)性與突破性，認為其填補了領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵空白。PDZ的發(fā)現(xiàn)將開啟中內(nèi)胚層器官發(fā)育研究的新紀元——這項工作首次在單細胞精度揭示器官原基形成的時空動態(tài)，為理解器官再生、腫瘤發(fā)生等重大科學(xué)問題提供了全新方法論。（記者蘇雁 通訊員吳涵玉）

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