記者11日從南開(kāi)大學(xué)獲悉，近日，該校生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室發(fā)育生物學(xué)及干細(xì)胞團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究，為因年齡或不明原因?qū)е虏辉械呐詭?lái)了新希望。研究深入揭示了女性在34歲后生育能力下降背后的年齡分子時(shí)鐘——核糖體失調(diào)，並初步驗(yàn)証了藥物雷帕霉素可作為一種潛在的、安全有效的治療方法，幫助反復(fù)體外受精(IVF)失敗的患者實(shí)現(xiàn)成功妊娠和活產(chǎn)。這表明，雷帕霉素或?yàn)椴辉兄委煄?lái)新突破。

該項(xiàng)重要研究由南開(kāi)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院等單位共同開(kāi)展，成果發(fā)表於國(guó)際知名期刊《細(xì)胞報(bào)告醫(yī)學(xué)》(Cell Reports Medicine)。

眾所周知，女性生育能力隨年齡增長(zhǎng)而下降，尤其是在35歲之后。但其中的具體原因，尤其是許多“不明原因”的不孕，一直困擾著科學(xué)家和醫(yī)生。研究團(tuán)隊(duì)工作表明，當(dāng)女性步入34歲后，其卵母細(xì)胞及其周?chē)穆亚鸺?xì)胞會(huì)發(fā)生顯著的轉(zhuǎn)錄組改變。其中一個(gè)最突出的特征是核糖體基因的轉(zhuǎn)錄水平異常升高。同時(shí)，與以往報(bào)道結(jié)果一致，卵母細(xì)胞中減數(shù)分裂、肌動(dòng)蛋白和黏連蛋白相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，並且卵丘細(xì)胞中溶酶體活性下降、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)也出現(xiàn)紊亂。

“我們的工作表明，核糖體功能的異常是一個(gè)以前未被重視的卵子質(zhì)量下降的驅(qū)動(dòng)力，這不僅僅是卵母細(xì)胞自身的問(wèn)題，其周?chē)妮o助細(xì)胞——卵丘細(xì)胞也發(fā)生了類(lèi)似的變化，它們共同影響卵子和胚胎發(fā)育能力?！痹撐牡谝蛔髡?、南開(kāi)大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專(zhuān)業(yè)2020級(jí)博士畢業(yè)生李杰說(shuō)。

進(jìn)一步機(jī)制研究揭示核糖體基因的“過(guò)度活躍”與表觀遺傳層面的失控密切相關(guān)——特定基因組位點(diǎn)出現(xiàn)了DNA低甲基化和異染色質(zhì)H3K9me3的局部減少，這如同細(xì)胞核內(nèi)控制基因“開(kāi)關(guān)”的指令系統(tǒng)出現(xiàn)了混亂，導(dǎo)致了核糖體基因異常高表達(dá)、異常蛋白合成增多。

基於這些結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)嘗試使用抑制MTOR及核糖體翻譯、干預(yù)衰老，且廣泛應(yīng)用於抑制免疫排斥的藥物雷帕霉素進(jìn)行小鼠干預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果表明，雷帕霉素能夠有效“剎車(chē)”，降低細(xì)胞內(nèi)整體的翻譯活動(dòng)，並重塑蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，從而改善卵巢微環(huán)境和卵子質(zhì)量。

令人振奮的是，該項(xiàng)研究在臨床應(yīng)用中得到了驗(yàn)証?；肚笆鰴C(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，証實(shí)短期雷帕霉素治療可使反復(fù)IVF失敗且胚胎發(fā)育停滯的患者獲得高質(zhì)量囊胚，並成功實(shí)現(xiàn)妊娠與活產(chǎn)。山西省兒童醫(yī)院主任武學(xué)清說(shuō)：“該初步結(jié)果令人鼓舞，這為理解和治療年齡相關(guān)性不孕開(kāi)辟了一條嶄新的道路。但未來(lái)仍需開(kāi)展更大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)証其療效和優(yōu)化治療方案?！?孫玲玲 叢敏)

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