記者11日從南開大學獲悉，近日，該校生命科學學院、藥物化學生物學全國重點實驗室發(fā)育生物學及干細胞團隊的一項開創(chuàng)性研究，為因年齡或不明原因導致不孕的女性帶來了新希望。研究深入揭示了女性在34歲后生育能力下降背后的年齡分子時鐘——核糖體失調，并初步驗證了藥物雷帕霉素可作為一種潛在的、安全有效的治療方法，幫助反復體外受精(IVF)失敗的患者實現成功妊娠和活產。這表明，雷帕霉素或為不孕治療帶來新突破。

該項重要研究由南開團隊聯(lián)合山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院等單位共同開展，成果發(fā)表于國際知名期刊《細胞報告醫(yī)學》(Cell Reports Medicine)。

眾所周知，女性生育能力隨年齡增長而下降，尤其是在35歲之后。但其中的具體原因，尤其是許多“不明原因”的不孕，一直困擾著科學家和醫(yī)生。研究團隊工作表明，當女性步入34歲后，其卵母細胞及其周圍的卵丘細胞會發(fā)生顯著的轉錄組改變。其中一個最突出的特征是核糖體基因的轉錄水平異常升高。同時，與以往報道結果一致，卵母細胞中減數分裂、肌動蛋白和黏連蛋白相關基因表達下調，并且卵丘細胞中溶酶體活性下降、蛋白質穩(wěn)態(tài)也出現紊亂。

“我們的工作表明，核糖體功能的異常是一個以前未被重視的卵子質量下降的驅動力，這不僅僅是卵母細胞自身的問題，其周圍的輔助細胞——卵丘細胞也發(fā)生了類似的變化，它們共同影響卵子和胚胎發(fā)育能力?！痹撐牡谝蛔髡摺⒛祥_大學細胞生物學專業(yè)2020級博士畢業(yè)生李杰說。

進一步機制研究揭示核糖體基因的“過度活躍”與表觀遺傳層面的失控密切相關——特定基因組位點出現了DNA低甲基化和異染色質H3K9me3的局部減少，這如同細胞核內控制基因“開關”的指令系統(tǒng)出現了混亂，導致了核糖體基因異常高表達、異常蛋白合成增多。

基于這些結果，研究團隊嘗試使用抑制MTOR及核糖體翻譯、干預衰老，且廣泛應用于抑制免疫排斥的藥物雷帕霉素進行小鼠干預試驗。結果表明，雷帕霉素能夠有效“剎車”，降低細胞內整體的翻譯活動，并重塑蛋白質穩(wěn)態(tài)，從而改善卵巢微環(huán)境和卵子質量。

令人振奮的是，該項研究在臨床應用中得到了驗證?；谇笆鰴C制，研究團隊開展隨機對照試驗，證實短期雷帕霉素治療可使反復IVF失敗且胚胎發(fā)育停滯的患者獲得高質量囊胚，并成功實現妊娠與活產。山西省兒童醫(yī)院主任武學清說：“該初步結果令人鼓舞，這為理解和治療年齡相關性不孕開辟了一條嶄新的道路。但未來仍需開展更大規(guī)模、多中心的臨床試驗，進一步驗證其療效和優(yōu)化治療方案?！?孫玲玲 叢敏)

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